Yves Chalandon
MD, PD, CC; Hôpital Universitaire de Genève, service d’Hématologie.

La leucémie myéloïde chronique (LMC) se trouve être la deuxième forme la plus courante de leucémie chronique. «Cette maladie, rare, touche en moyenne quatre habitants sur cent mille en Suisse par année», explique le Dr Yves Chalandon, du Service d’Hématologie des Hôpitaux Universitaires de Genève (HUG). L’évolution de cette maladie suit trois phases: elle commence communément par une phase chronique, suivie d’une phase accélérée, qui peut se précipiter pour se terminer par une phase dite blastique, conduisant en général à la mort en l’absence de traitement. «La plupart du temps, la découverte de la maladie se révèle à travers une augmentation des globules blancs dans le sang et est découverte de façon fortuite lors d’un contrôle de laboratoire de routine en l’absence de symptômes qui sont plus ou moins spécifiques tels que la fatigue, l’essoufflement, la perte de poids, des sudations, des hématomes, des saignements, des ballonnements.» explique le Dr Yves Chalandon. Il existe un autre signe clinique pouvant faire suspecter une LMC: une augmentation du volume de la rate (splénomégalie). Il arrive fréquemment que soit décelée une anémie, signifiant un manque de globules rouges. 

Des pronostics plus précis

Il y a encore dix ans, le traitement préconisé dans le traitement de la LMC privilégiait l’Hydroxyurée et l’Interferon. Une révolution thérapeutique est intervenue avec l’arrivée de l’Imatinib mésylate (Glivec®) qui est un inhibiteur de tyrosine kinase. C’est un des premiers traitements ciblé découvert et qui bloque la dérégulation d’une enzyme responsable de la maladie. Récemment mis sur le marché, il permet en effet de cibler les cellules cancéreuses: l’anomalie chromosomique de la LMC provoque une translocation entre les chromosomes 9 et 22 (au niveau des gènes bcr et abl) qui permet la formation d’une protéine possédant une activité tyrosine kinase exacerbée et constitutive. Et justement, c’est bien cette activité qui donne l’ordre, pour ainsi dire, aux cellules de proliférer de façon anarchique et les empêche de subir l’apoptose (mort cellulaire programmée). Le Glivec® a une action inhibitrice de l’activité tyrosine kinase de bcr-abl. Il va en effet se fixer sur le site de liaison de l’adénosine triphosphate de la protéine, l’empêchant de fonctionner correctement et de donner ses ordres de prolifération cancéreuse. Comme le précise Yves Chalandon, le Glivec® a eu pour conséquence notable l’amélioration significative du pronostic vital des patients. L’Imatinib permet d’augmenter continuellement le taux de réussite du traitement de la LMC, avec un dépassement du taux de survie à 8 ans dans 85% des cas et avec à la clé une bonne tolérance médicamenteuse à long terme. En Suisse, une autre substance autorisée en première intention dans le traitement des LMC, produit des effets thérapeutiques efficaces: les capsules de Tasigna® (Nilotinib), ciblant plus efficacement et plus spécifiquement encore la cause de la leucémie myéloïde chronique. Les données montrent que le Nilotinib est généralement bien toléré avec des taux de réponse élevés et un profil de sécurité gérable à la fois chez des patients résistants ou intolérants à l’Imatinib mais également en première intention sans avoir reçu de l’Imatinib. 

Les effets secondaires des traitements à base d’inhibiteurs de tyrosine kinase ne sont pas trop incommodants. La toxicité du Glivec® est d’une manière générale peu importante et les effets secondaires sont la plupart du temps contrôlés. 

Le principe d’une monothérapie basée sur l’Imatinib constitue aujourd’hui le traitement standard. Il en va de même pour d’autres substances, comme le Nilotinib (Tasigna®) et le Dasatinib (Sprycel®), qui est également un inhibiteur de tyrosine kinase plus puissant que l’Imatinib et est donc l’indication reconnue pour les patients intolérants ou résistants à l’Imatinib. Ces deux molécules sont aussi administrées sans autre adjonction. Mais dans le domaine de la recherche clinique, des traitements combinés sont expérimentés, avec pour but une augmentation de l’efficacité de traitement. L’Imatinib est ainsi associé à l’Interferon ou à un cytostatique, avec l’espoir d’optimiser les résultats déjà excellents obtenus en monothérapie. Ces recherches portant sur les combinaisons médicamenteuses sont menées dans le monde entier. 

Combattre la résistance au traitement

En dépit des résultats probants du Glivec®, certains patients présentent toujours une forme ou une autre de résistance à ce traitement, motivant dès lors de nombreuses recherches cliniques dans le monde entier. Un certain nombre de critères ont été définis, permettant de déterminer la tolérance à un traitement reposant sur le Glivec® et la détermination précoce des résistances à ce produit. Dans ce contexte, le Nilotinib et le Dasatinib présentent un potentiel élevé. Dans la plupart des cas de mutations provoquant une résistance particulière à un traitement avec du Glivec®, ces deux substances se révèlent efficaces. «Par mutation, explique le Dr Chalandon, il faut comprendre une modification du gène responsable de la maladie, qui a pour effet de rendre la cellule cancéreuse résistante au traitement.» Suite à de telles mutations, un patient présente alors des résistances à l’Imatinib et on peut dès lors essayer un des deux autres inhibiteurs actuellement sur le marché Suisse, soit le Dasatinib soit le Nilotinib. Malheureusement, parfois les mutations acquises engendrent une résistance à ces trois inhibiteurs de tyrosine kinase. Dans ce cas, les malades concernés doivent, dans la mesure du possible, subir une greffe de la moelle osseuse. Pour lutter contre de telles mutations, des recherches cliniques sont menées sur d’éventuelles autres substances permettant la poursuite d’un traitement sans résistance. «Une nouvelle substance, relève le Dr Chalandon, qui a pour nom le Ponatinib, semble être efficace contre ces mutations résistantes aux trois autres thérapies.»

Une étude récente présentée lors du dernier congrès de la Société Américaine d’Hématologie en décembre 2010 à Orlando, citée par le Dr Chalandon et portant sur des groupes de 280 patients, a comparé le traitement à base de Nilotinib avec celui d’Imatinib en première intention lors de la découverte de la maladie. Les avantages du Nilotinib, jugé plus efficace contre la progression de la maladie, ont rapidement été mis en évidence. La comparaison, basée sur deux ans de suivi médian, a démontré qu’un traitement à base de Nilotinib diminue significativement l’incidence de phases blastiques, dans 0,7% des cas, contre 6% avec l’Imatinib. 

Une autre étude, toujours avec un groupe de près de 28 patients, a également révélé l’efficacité supérieure du Dasatinib en comparaison systématique avec l’administration d’Imatinib en première intention lors de la découverte de la LMC avec une réponse plus rapide et meilleure. Dans cette même optique, le passage à la phase blastique de la maladie est intervenu auprès de 2,3% des patients suivant un traitement à base de Dasatinib, contre 3,4% chez ceux sous Imatinib. 

En dépit de ces résultats frappants, de nombreuses années de recherches permettront de déterminer avec certitude si l’action du Nilotinib et du Dasatinib présentent toujours une supériorité envers l’Imatinib. Et comme le précise encore le Dr Chalandon, «il faut toujours rester prudent dans les conclusions et il est trop tôt pour connaître d’éventuels effets secondaires du Nilotinib et du Dasatinib à plus long terme, contrairement à l’Imatinib, administré depuis plus longtemps.»

Ces trois traitements, dont l’efficacité est prouvée dans le combat contre cette maladie rare, sont chers. Le Glivec® (Imatinib) coûte 3939 CHF par mois, contre 4038 CHF pour le Tasigna® (Nilotinib) et 6549 CHF pour le Sprycel® (Dasatinib). 

Une perspective qui soulagerait les patients se profile enfin à l’horizon: «L’espoir existe d’avoir une réponse moléculaire complète, durable et qui si elle persiste après un ou deux ans de traitement, reconnaît le Dr Chalandon, permettrait d’arrêter la prise de médicaments. Mais cela reste théorique, s’agissant bien d’une possibilité à l’étude actuellement et qui va aussi être testée en Suisse dans une étude multicentrique sous l’égide du groupe Suisse de recherche clinique contre le cancer SAKK en conjonction avec le groupe Allemand.» Il est dès lors important d’essayer autant que faire se peut d’inclure les patients dans ces études pour être à même de réponde à cette question et par la suite pouvoir conseiller au patient d’arrêter le traitement, sous surveillance médicale stricte, après 18 mois ou 24 mois de rémission complète dite moléculaire (absence du marqueur de la maladie dans le sang).